『ロキソニン』が痛みを和らげるメカニズムと、胃を荒らしやすい理由

　
　油沼さん（@minddive_9）の漫画で『ロキソニン（一般名：ロキソプロフェン）』の作用について解説をして頂きました。

薬剤師さんの注意録　痛　み　止　め　に　つ　い　て 【1/2】@Fizz_DI先生にアドバイスを頂きながら描きました
痛み止めはなんで効くの？
というメカニズムです。

詳細はhttps://t.co/urOusy9qJX pic.twitter.com/iRc7SpMJ3P

— 油沼（薬剤師さんの備忘録　13話） (@minddive_9) 2018年4月10日

　この漫画の内容について、もっと詳しく知りたい方のための補足説明です。

痛みのメカニズム～「シクロオキシゲナーゼ」と「プロスタグランジン」

　不飽和脂肪酸の「アラキドン酸」は普段、細胞膜にくっついています。
　
　▲ホントは細胞膜の構成成分の１つとして、柔軟性の維持に貢献していますよ！

　ケガなどをして身体の組織に異常が起こると、その場所で「シクロオキシゲナーゼ（COX）」という酵素が増えます。この「COX」は、細胞膜にある「アラキドン酸」を「プロスタグランジン」に変化させます。
　この「プロスタグランジン」は、痛覚を敏感にさせる「ブラジキニン」の作用を強め1)、身体の異常を「痛み」として脳に伝えます。

　これは、身体の異常を検出するための重要な機能です。
　もし痛みを全く感じなかったら、例えば足の骨が折れたのに気づかず走り回って、再起不能なくらい骨も筋肉もぐちゃぐちゃになってしまう…そんな事が起こるからです。

　1) 日本緩和医療学会「がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン 2010」

『ロキソニン』の効果：痛みを和らげるメカニズム

　『ロキソニン』は「COX」の作用を邪魔します2)。その結果、「プロスタグランジン」が増えないため、身体が「痛み」をあまり検出しなくなります。
　なお「プロスタグランジン」は発熱や炎症の原因物質でもあります。そのため、『ロキソニン』を飲めば痛みだけでなく、発熱や炎症も和らげることができます。

　このことから、『ロキソニン』は「解熱鎮痛薬」や「非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）」と呼ばれます。
　ただし、『ロキソニン』で痛みや発熱・炎症が和らいでも、根本的な身体の異常が治るわけではありません。あくまで対症療法です。

　
▲漫画では色々な阻害イメージを描いて頂きました。厳密に言うと、『ロキソニン』が「COX」の疎水性チャネルを封鎖し、「アラキドン酸」が酵素活性部位に結合することを防ぐ3)というメカニズムです。

『カロナール』は別のメカニズムで効く

　痛み止め・熱冷ましの薬として他によく使われる薬に『カロナール（一般名：アセトアミノフェン）』があります。この『カロナール』は『ロキソニン』のように「COX」を阻害するのではなく、中枢に働きかけることで解熱・鎮痛効果を発揮すると考えられています。

※カロナールの推定作用機序 4)
鎮痛効果：視床と大脳皮質の痛覚閾値を高める（※痛みに鈍感にさせる）
解熱効果：視床下部の体温調節中枢に作用し、皮膚血管を広げる（※熱をたくさん放散させる）

　なお、『カロナール』には炎症を抑える効果はほとんどありません4)。そのため、厳密には「非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs）」にも分類されず、ガイドライン等では別個に記載されています。

　2) ロキソニン錠　インタビューフォーム
　3) 日内会誌.100(10):2888-901,(2011)
　4) カロナール錠　インタビューフォーム

『ロキソニン』の副作用：胃を荒らすメカニズム

　「アラキドン酸」を「プロスタグランジン」に変える酵素「COX」にはいくつかタイプ（種類）がありますが、『ロキソニン』の効果と副作用を考える上で重要なのは「COX-1」と「COX-2」の2種類です。
　
　胃では、普段から居る「COX-1」が「プロスタグランジン」を増やし、胃粘膜の血流を維持しています1)。
　ケガなどで組織が傷付くと、「COX-2」が現れて「プロスタグランジン」を増やし、痛みとして異常を伝えます。
　
　『ロキソニン』は、「COX-1」と「COX-2」を一緒にまとめて邪魔します。そのため、痛みが治まるだけでなく、胃粘膜の血流を悪化させ、胃を荒らす副作用も起こします2)。

　胃が荒れて痛くなる程度であればすぐ治りますが、消化性潰瘍を悪化させ胃に穴を開けてしまうこともあります2)。また、こうした潰瘍が原因で起こる「小腸・大腸の狭窄・閉塞」という副作用がメディアを賑わせたことも記憶に新しいはずです。

　空腹時は、何か一口食べてから服用する
　食べるものが無い場合は、コップ１杯の多めの水で服用する
　一緒に胃薬を飲む

　…などといった指導を、薬剤師から口うるさく指導された経験のある人は多いと思いますが、全て、胃などの消化管へのダメージを軽減するための工夫です。自身の健康を守るためにも、面倒臭がらずにしっかりと聞いて頂ければと思います。

『セレコックス』の特徴～COX-2阻害薬

　『セレコックス（一般名：セレコキシブ）』は、「COX-2」を優先的に阻害するCOX-2阻害薬です。「COX-1」への作用が弱いため、『ロキソニン』と比べて胃粘膜への副作用が少ない5)のが特徴です。

　『セレコックス』の他にも「COX-2」を優先的に阻害する痛み止めはいくつか種類がありますが、いずれも医療用のみで市販薬としては販売されていません。

※COX-2阻害薬の例（※いずれも医療用のみ）
『セレコックス（一般名：セレコキシブ）』
『ハイペン（一般名：エトドラク）』
『モービック（一般名：メロキシカム）』

「私も『セレコックス』が欲しい！」と思った方へ

　漫画の中でも解説して頂きましたが、『セレコックス』は『ロキソニン』よりも3～5倍近く値段が高い薬です。

※薬価の比較（2018年改訂時）
ロキソニン：60mg錠（14.50）
セレコックス： 100mg錠（68.10）、200mg錠（105.20）

　『セレコックス』と『ロキソニン』で痛み止めとしての強さに違いはありません6)。また、『ロキソニン』であっても空腹時に飲まない、胃薬と一緒に飲むなどの注意をしていれば、胃への副作用は基本的に防ぐことができます。
　胃が弱くて『ロキソニン』では負担になる場合には、より安価で胃にもやさしい『カロナール』などのアセトアミノフェン製剤も選択肢になるため、通常は高価な『セレコックス』を敢えて選ぶ必要はありません。

　『セレコックス』の使いどころは、関節リウマチなどで長期に渡って痛み止めが必要な場合や、アスピリン喘息（※後述）で他の痛み止めが使えない場合、あるいは他の痛み止めでは夜間に効果が切れてしまう場合などです。
　こういった問題を抱えている、他の薬ではどうしても胃が痛くなるという場合には、一度医師・薬剤師に相談してみてください。

　5) Aliment Pharmacol Ther.37(3):346-54,(2013) PMID:23216412
　6) Cochrane Database Syst Rev.(3):CD007357,(2009) PMID:19588426

薬剤師からの注意：『ロキソニン』は万能の痛み止めではない

　『ロキソニン』は、日常生活で感じる頭痛・腰痛・歯痛・生理痛などの多くの痛みに効果があります。そのため、「万能の痛み止め」のように思っている方は少なくありません。しかし、解説の通り『ロキソニン』は「プロスタグランジン」が関わる痛み・発熱・炎症にしか効果はありません。

※「プロスタグランジン」が関わらない＝『ロキソニン』で効果が期待できない痛み
神経が傷ついて感じるジンジン・ビリビリした神経の痛み
内臓の異常な動きによって感じる腹痛（例：お腹が冷えて痛いとき）
血管の拡張が原因で痛みを感じる片頭痛（※緊張型との合併・生理周期に伴うものには効果がある）
二日酔いの頭痛（※低血糖や脱水・疲労などが原因であることが多い）
心因性の痛み

　「薬を飲んだけど効かない」という場合には、安易に薬を追加するのではなく、そもそも『ロキソニン』が効く痛みなのかどうかを考え直す必要があります。一度、病院を受診し、痛みの原因を明らかにすることをお勧めします。

　また、『ロキソニン』は15歳未満の子どもには使えません。特に、インフルエンザの際には「インフルエンザ脳症」のリスクにもなるため安易な服用は控える必要があるなど、胃を荒らす他にも色々なリスクがあります。
　医師・薬剤師・登録販売者の注意をよく聞き、用法用量を守って使うようにしてください。

ポイントのまとめ

1. 身体に異常が起こると「COX」が現れて「プロスタグランジン」を増やし、痛みとして異常を感知する
2. 『ロキソニン』は「COX」の働きを邪魔して「プロスタグランジン」を減らし、痛みを和らげる
3. 「プロスタグランジン」は胃の粘膜を守る働きもしているので、話がややこしくなる

+αの情報：「アスピリン喘息」もCOX-1阻害作用が関わる

　「アラキドン酸」は、通常「プロスタグランジン」と「ロイコトリエン」の2つに代謝されています。薬によって「プロスタグランジン」への変換が阻害されると、もう一方の「ロイコトリエン」への代謝が増えることがあります。

　「ロイコトリエン」は、鼻詰まりや喘息の原因となるアレルギー物質でもあるため、異常な増え方をすると鼻詰まりと喘息症状を起こすことがあります。これが「アスピリン喘息」です7)。

　なぜ薬を飲んでも平気な人と、「ロイコトリエン」が異常な増え方をする人とが居るのか、その詳しい原因はわかっていませんが、『ロキソニン』などの痛み止めが持つ「COX-1」阻害作用が主な原因とされています。
　そのため、「COX-1」への作用が弱い『カロナール』や『セレコックス』などのCOX-2阻害薬であれば、比較的安全に使えることが知られています。

　7) Clin Exp Allergy.32(3):339-42,(2002) PMID:11940059

※『ロキソニン』の解説漫画を描いてくださった油沼さん（@minddive_9）、ありがとうございます。